거의 20년 전에 인간 게놈의 염기 서열화가 이루어졌을 때, 많은 연구자들은 그들이 당뇨병이나 정신분열증과 같은 복잡한 질병에 책임이 있는 유전자를 빨리 찾을 수 있을 것이라고 확신했다. 그러나 그들은 유전자가 신체에서 어디에 어떻게 발현되는지를 지배하는 스위치의 시스템에 대한 그들의 무지에 의해 부분적으로 정체되어 빠른 속도로 멈춰 섰다.그러한 유전자 조절은 예를 들어 심장 세포를 뇌세포와 구별하게 하고, 종양과 건강한 조직을 구별하게 하는 것이다. 이제, 거대한 평생의 노력이 그들의 RNA의 수준에서 보이듯이 20,000개의 단백질 코딩 인간 유전자의 활동 수준을 수백만 개의 규제 DNA의 변형에 연결시킴으로써 그림을 채우기 시작했다.
최근 사망한 수백 명의 사람들에게서 최대 54종의 조직을 살펴봄으로써, 1억 5천만 달러의 유전자형-조직 표현(GTEx) 프로젝트가 "유전자 규제의 유전학을 위한 원스톱 쇼핑"을 하기 위해 착수했다고 제네바 대학의 유전학자 GTEx 팀원인 Emmanouil dermitzakis가 말한다. 이번 주 , , 및 기타 저널에 실린 일련의 논문에서 GTEx 연구자들은 이 무료 다운로드 가능한 데이터에 대한 최종적인 큰 분석과 데이터를 더 많이 활용할 수 있는 도구를 제시한다.
하이델베르크(European Molecular Biology Laboratory, EMBL)의 인간 유전학자 얀 코벨은 "이 자원은 특정 질병에 관심이 있거나, 조직이나 세포 유형을 연구하는 사람들에게 매우 중요하다"라고 말한다. "그것은 공공의 보물창고입니다."라고 앤 아버 미시간 대학의 유전학자 준리가 말합니다.
그러나 이 복잡한 주요 분석은 유전자와 그들의 규제 DNA 사이의 상호 연관성이 얼마나 복잡할 수 있는가를 입증한다. 휴스턴 대학의 진화생물학자이자 큰 과학에 대해 잘 알려진 비평가인 댄 그라우어는 이 논문들은 "관료제로 작성되어 있으며 발표된 결과는 해독하기 어렵다. 그리고 다른 비평가들과 마찬가지로, 그는 이 프로젝트가 85%의 백인 기증자를 가진 이 프로젝트는 다양성이 부족하기 때문에 다른 그룹의 유전적 변이를 놓치게 될 것이라고 지적한다.
GTEx는 아직 심장병이나 신장 기능 저하와 같은 질병에 책임이 있는 시퀀스를 확정하거나 유전자 조절의 층이 어떻게 함께 작용하는지 추적할 수 없다. "우리는 짐을 싸서 유전자 발현이 해결되었다고 말하면 안 됩니다, "라고 ENCODE라는 또 다른 큰 유전체학 프로젝트를 이끈 EMBL의 유전체 학자인 이완 버니 차장은 말한다.
2010년 GTEx가 출시된 후, 이미 장기나 이식을 약속한 900명 이상의 사망 대상자의 가족들도 연구자들이 사랑하는 사람의 건강 조직, 예를 들어 뇌, 근육, 지방, 췌장, 심장 등의 샘플을 채취할 수 있다고 동의했다. 같은 주제의 여러 조직을 갖는 것은 연구자들에게 근육과 췌장 사이의 유전자 발현의 변화가 실질적이고 의미 있다는 확신을 주었다. 노스웨스턴 대학의 유전학자인 GTEx의 회원 바바라 이방인은 "처음에는 조직 간의 생물학적 차이를 파악하기 위해 이 균질화된 집합을 갖게 되었다"라고 말한다.
연구원들은 각각의 샘플을 설명한 다음, 모든 조직을 영상화하여 냉동시켜 향후 분석을 할 수 있도록 했다. 그들은 유전자 활동을 측정하기 위해 게놈을 해독하고 RNA를 계량화했다. 한 사람 내의 조직을 비교하는 것 외에도, 서로 다른 개인들의 동일한 조직을 비교할 수도 있었다. 그들은 관련된 변화의 패턴을 찾기 위해 통계적 분석을 사용하여 DNA의 변이를 유전자 발현 수준과 연결할 수 있었다. GTEx 데이터베이스의 심장은 발현 정량적 특성 로키(eQTL)라고 불리는 규제 DNA의 연장과 그들이 조절하는 유전자 사이의 복잡한 관계를 집대성한 것이다.
뉴욕 게놈센터의 인간 유전학자 툴리 라팔라이넨(Tuuli Lappalainen)은 2015년에 완성된 시범단계가 9개 조직을 심층 검사하고 시체에서 추출한 샘플이 살아있는 조직에 대한 합리적인 스탭스임을 입증했다고 말했다. 브로드 연구소의 인간 유전학자 크리스틴 아들리(Kristin Ardlie) 공동 리더는 약 20,000개의 샘플을 분석한 결과 GTEx는 "우리가 훨씬 더 명확하고, 더 바삭한 통찰력을 얻을 수 있는 크기에 도달했다"라고 말한다. 그녀와 그녀의 동료들은 거의 모든 인간 유전자가 적어도 하나의 eQTL에 의해 조절된다는 것을 발견했는데, 그중 많은 유전자가 복수 유전자를 대상으로 하고 있으며 아마도 여러 가지 특성에 영향을 미치는 것으로 추정된다.
이방인이 또 다른 주요 결과를 발견했습니다. 예를 들어 피부와 심장을 포함한 거의 모든 조직은 남성과 여성 사이의 유전자 발현에서 차이를 보였다. 이방인은 "생물학의 대부분은 남성과 여성이 공유한다"라고 말하지만, 이 표현 차이는 왜 남성과 여성이 서로 다른 질병 패턴이나 약물에 대한 반응을 보이는지를 설명하는데 도움이 될 수 있다. "저는 그것이 중요한 발견이라고 생각합니다, "라고 코벨은 말한다.
마찬가지로, 브로드 공동 리더인 프랑수아 바게트와 동료들은 어떤 eQTL이 다른 염색체에 있는 것조차도 먼 유전자에 도달한다는 것을 확인했다. GTEx는 이러한 "trans" 요소 143개를 문서화했는데, 그중 일부는 게놈 전체에 걸쳐 여러 유전자에 영향을 미친다.
캘리포니아 대학교 샌디에이고의 켈리 프레이저는 주요 미스터리를 내포하고 있는 소위 게놈 전체 연관 연구(GWAS)를 이해하는데 도움을 주기 위해 이미 이 자료를 사용하고 있다. GWAS에서, 대규모의 컨소시엄은 특정한 질병이나 특성을 가진 수천 명의 환자의 게놈을 살펴보고 종종 유전자 그 자체의 외부에 있는 수백 가지의 미묘한 유전자 변화를 기록한다. 하지만 연구자들은 종종 이 많은 의심들 중 어떤 것이 질병을 유발하는지 혹은 그 특성을 형성하는지 전혀 알지 못한다.
예를 들어, GWAS 연구는 심장 박동과 전기 전도도에 영향을 미치는 것으로 보이는 500개 이상의 유전자 변이를 확인하였다. 프레이저는 NKX2-5라고 불리는 심장 고유의 전사 인자가 그러한 특징들에 어떻게 영향을 미치는지 알고 싶어 했다.그녀의 팀은 NKX2-5의 활동에 영향을 줄 수 있는 수천 개의 DNA 변이를 확인했고, 따라서 아마도 심장 박동을 변화시킬 것이다.
프레이저 연구소의 Paola Benaglio는 어떤 DNA 변화가 NKX2-5 활동을 실제로 조절하는지 확인하기 위해 그러한 DNA 변화, GWAS 데이터 및 GTEx 데이터를 분석하고 비교했다. 그녀는 우선 지원자의 eQ를 좁힐 수 있었다. TLs to 55 그러고 나서 9까지 그리고 마지막으로, 심장 박동과 다른 도구에 대한 GWAS 데이터를 사용하여, 그녀는 염색체 1의 단일 변수 베이스에 영점을 찍었다. 다음으로, 그녀는 게놈 편집기 CRISPR을 사용하여 DNA 염기를 차단했고 그것이 NKX2-5 결합, 베나글리오, 프레이저 그리고 그들의 동료들이 작년에 에서 보고한 것을 확인했다.
프레이저는 "나 같은 사람들이 수백 명에 달할 것"이라며 "데이터베이스에 대해 감사하고 있다"라고 말한다. 그 통계는 그녀를 뒷받침해 준다. 매달 1만 6000명이 GTEx 포털을 방문하고, 다른 사이트의 데이터를 검사하는 사람도 있다. 2018년에는 900편의 논문이 이를 인용했다. Birney는 열의를 이해하지만, eQ 간의 상호관계를 이상하게 만드는 주의사항 LT와 유전자가 발생할 수 있다. GTEx를 통해 질병을 유발하는 변종에게 호밍 하는 것은 "슬램덩크가 아니다."
그의 입장에서 Graur는 유전자 발현 보존에 대한 팀의 데이터에도 불구하고 시체에서의 유전자 활동이 살아 있는 동안 일어나는 일들을 적절하게 반영한다는 것에 회의적인 태도를 보이고 있다. "이것은 로드킬의 짝짓기 행동을 연구하는 것과 같습니다."라고 그는 말합니다.
프로젝트가 중단됨에 따라, 미국 국립 보건원은 20세 미만의 사람들을 등록시켜 출생부터 성인기까지 유전자 발현의 atlas를 만들 개발 GTEx를 계획하고 있다. 이러한 후속 조치에서 보다 다양한 조직 기증자들은 "매우 가치가 있을 것"이라고 코벨은 말한다. GTEx는 처음에는 그 목표를 위해 슛을 했으나 조직과 장기 기증자들이 불균형적으로 흰색이기 때문에 주춤했다. GTEx 윤리학을 연구하기 위해 일찍부터 자금을 지원받은 템플 대학의 사회과학자 로라 시미노프는 연구자들이 "더 효과적으로 의사소통을 할 필요가 있다"라고 말한다. "그렇지 않으면 우리는 백인들을 위해 이 과학을 하게 될 것입니다."
지금까지의 결과는 유전체가 인간의 무수한 조직과 질병을 어떻게 발생시키는지에 대한 완전한 이야기를 말해줄 수 없다. 그럼에도 버니는 "GTEx는 이용되고 재사용될 것이며, 내가 예측할 수 없는 몇 가지 용도가 있을 것"이라고 예측한다.
By Elizabeth Pennissi
source:www.sciencemag.org/news/2020/09/invaluable-database-helps-solve-mystery-how-genes-are-regulated
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